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제목 동물용 항균제 내성확산과 대책을 둘러싼 최신 동향
작성자 올인한국 (ip:)
  • 작성일 2015-10-08 15:02:35
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이인호

전 식약처 국가항생제내성 안전관리사업 전문위원

 

들어가며

 

1920년대에 설파제가, 1940년대에 페니실린이 감염증의 치료에 사용된 이래, 다수의 항균성 물질이 개발돼 임상응용이 되고 있다. 항균약이 개발되어 임상응용이 개시된 당초는 내성균이 존재하지 않았든가, 특정의 균종에 대해서만 확인되는 정도에 그치고 있었지만, 현재는 내성균이 존재하지 않는 항균약이 존재하지도 않고, MSD와 조에티스를 비롯한 일부 다국적 제약회사를 제외하고는 신물질로 분류되는 동물용 항균제가 개발되어 시판되지 못하는 현상이다.

이와 같은 상황에서, 현재 개발되어 시판되고 있는 항균약을 현재 미생물학적 내성한계치인 MIC를 적용하고 있는 CLSI가 아닌 EUCAST가 적용하고 있는 임상학적 내성한계치(Clinical breakpoint, BP)를 적용해 신중 내지는 적절하게 사용해서 내성균에 의한 감염증을 치료하는 것이 중요해지고 있다.

또한, 20세기 후반부터 감염증을 둘러싼 상황은 크게 변모되고 있다. , 교통망의 발달로 지금까지는 국내에 존재하지 않았던 병원체나 내성균이 국외로부터 들어오기 시작하게 되었다. 이상의 배경으로, 감염증의 원인 미생물에 관해서는 국내에서의 정보뿐만 아니라, 해외의 동향파악이 중요해지고 있다.

다제내성균(MDR)은 항균약의 투여로 병원 내뿐만 아니라. 환경 중에서 출현해서 확산되는 것으로 고려되고 있다. 그러나 최근의 연구에서 다제내성균은 특정의 클론에 유래하는 유전적 관련성이 있는 균주가 많은 것이 밝혀지고 있다.

대표적인 다제내성 그람양성균인 메치실린 황색포도상구균(MRSA) 및 반코마이신내성알구균(VRE)과 동물용의약품으로 승인되어 사용된 적도 없는 그람음성균인 카바페넴내성장내세균과세균(CRE)이나 아시네토박터속균 등은 병원 내뿐만 아니라 양돈 환경 중 감염증의 내성원인균으로서도 세계적으로 주목받고 있다.

항균약의 사용에 의해서 내성균이 선택돼, 증가되었다. 그 때문에 내성균을 제압하기 위해서는 항균약의 사용을 중지하면 좋다. 명쾌한 답이지만, 세균감염증의 보다 효과적인 치료법이 항균약의 투여인 이상, 그것을 실천하는 것은 불가능하다.

많은 병원성 세균, 특히 다제내성이 문제가 되는 약독균(기회주의적 감염균)에 있어서는 숙주의 면역획득이 성립되지 않고, 현실적으로는 공통내성(Co-selection)과 바이오필름 형성을 비롯한 세균 측의 강력한 저항수단 구비로 인해 항균약의 치료로 원하는 바를 얻지 못하고 있다. 내성유전자를 획득한 균이나 돌연변이에 의해 내성화된 균이 항균약이 존재하는 환경에서는 보다 유리하게 증식해 확산된다.

또한, 다른 종류의 항균약의 사용은 균의 다제내성화도 필연적으로 초래한다. 이러한 균의 환경에서의 적응, 즉 균의 진화이다. 인류에 의한 항균약의 사용은 균의 적응과 진화를 촉진하는 특수 환경과 선택압력의 제공에 기여한다. 다제내성균은 이 인위적인 특수환경에서 적응해서 진화된 세균이라 말한다.

따라서 본고에서는 계속해서 본 주제와 관련된 최신 동향을 정리해서 독자들에게 제공하고자 한다.

  

1. 사람의 임상현장에서 감시되는 약제내성균과 동물용 항균제의 관련성 동향

 

병원 등의 임상현장에서는 메티실린내성 황색포도상구균(MRSA)뿐만 아니라, 최근에는 반코마이신내성 장()구균(VRE), 반코마이신내성 황색포도상구균(VRSA), 카파페넴계 항생제 내성균(CRE) 등 다양한 약제내성 녹농균(MDRP)이 확산되고 있고, 이러한 내성균들에 의한 감염증 환자의 발생이 사람의 생명을 위협하는 현실적인 문제가 되고 있다.

근년, 약제내성균이 임상현장에서 문제가 되고 있는 배경으로서는 치료약, 장기이식 등의 고도의료, 첨단의료의 발달로 감염방어능력이 저하된 환자가 많아지고 있다. 고령자나 당뇨병 등의 만성질환을 앓는 등에 의해 감염방어능력이 저하된 인구가 많아지고 있다. 세균의 왕성한 증식력과 환경에서의 적응능력 신규 항균약 개발의 정체 등 다양한 요인이 관여되고 있다.

사람의료계에서 문제가 되고 있는 주요 내성균과 동물용 항균제 사용으로 인한 전이 가능성에 대해서는 현재까지도 그 비율은 매우 낮은 것으로 확인되고 있다. 사람 슈퍼 박테리아 발생의 주범은 의료 리베이트가 아직도 여전히 판치고 있는 의료계의 고질적인 병폐가 주범이지, 축산업계가 주범이 아니라는 사실을 수의관련 종사자들은 분명하게 밝히는 것이 진실접근에 이르는 올바른 태도라고 할 수 있다.

일본 정부가 수의사 홍보용으로 홈페이지를 통해 공식적으로 제공하고 있는 자료에도 동물용 항균제가 사람 슈퍼 박테리아의 주범이라는 과학적 증거는 없다는 사실을 국내 수의사들도 분명하게 알 필요가 있다. 인터넷상에 떠돌아다니는 지식과 정보를 가지고 자기 입장과 개인적인 기호 및 이해관계에 따라 사용하는 행위는 삼가는 것이 바람직하다고 할 수 있다.

공통내성(Co-selection) 현상과 바이오필름 및 세포밀도의존적 유전자발현제어계(Quorum Sensing, QS) 관련내용이 포함되어 있는 동물용 항균제 관련 국제적 수준의 전문서적을 한번 제대로 읽어보지도 못하거나, 깊이 있게 이해하지도 못하는 비전문가 수준의 사람들이 아직도 무항생제 사육을 하면 마치 내성문제가 해결되는 것처럼 착각하거나, 현재 우리나라 내성관리 대책이 완벽한 성공을 거두고 있는 것처럼 호도케 하는 행위는 무식 충만의 극치를 보이는 작태라고 할 수 있다.

이는 항생제가 개발되기 이전인 고대부터 내성이 존재하던 것으로 밝혀지고 있고, 이후로도 인류는 내성문제를 더욱 악화시키고 있기 때문이다. 심지어 우리가 얼마나 많은 수의 내성 유전자를 증식시켰는지조차 알지 못한다. 단지 상당히 많은 수라는 것만 알 뿐이다.

해안에서 멀리 떨어진 바다에서 발견된, 우리가 버린 폐기물에서 살고 있는 생명체 역시 우리의 활동에서 내성이 확산되었다는 것을 보여준다. 이렇듯 우리는 우리가 살고 있는 모든 곳에 흔적을 남기고 있다. 고대 자연에서 내성이 발견되었다는 것에서 알 수 있는 또 다른 문제는 내성 문제에 대한 쉬운 해결책이 없다는 것이다.

  

세포밀도의존적 유전자발현제어계(QS)를 표적으로 한 바이오필름 형성 저해

미생물은 자연계에서 영양소의 결핍, 저온과 고온, 높고 낮은 pH 등의 변화에 노출되며 이에 적응해야 한다. 또한, 숙주의 체내에서는 탐식세포, 보체, 항체 등에 대항하는 유전자 발현이 필요하다.

세균은 환경에서 자신의 밀도를 절절히 감지하여 그 밀도 변화에 따라서 병독성을 인지하는 유전자의 발현을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 이때 균세포 사이의 정보전달을 통한 유전자 발현 조절 기전을 세포밀도의존적 유전자발현제어계(Quorum sensing, QS)라고 한다.

세균 각 세포가 독자적으로 병원성 인자를 발현하는 것보다는 환경의 변화에 여러 세포가 집단으로 대응하는 것이 효과적이기 때문으로 생각된다. 단세포 생물인 세균이 각 세포가 처한 환경에서 상황을 감지하고 그 정보를 전달, 교환하여 집단으로 대응하는 것을 뜻하며, 세균이 다세포생물과 비슷한 기능을 가진 것이라고 하겠다.

QS는 세균 밀도를 유지하기 위해 세균 사이에 일어나는 신호전달을 묘사하는 데 이용되어 온 기술적이 용어이다. QS는 유전자 발현을 조절하며, 운동성과 바이오필름 형성 같은 공동체 행동방식과 병원성에 관련된 수많은 과정의 제어에 이용된다. 녹농균(P.aeruginosa)30가지 이상의 QS-조절병원성 인자를 생산한다. QS억제는 바이오필름 세균에 대한 숙주방어와 항균제 감수성을 증가시킬 수 있다.

QS기구는 바이오필름을 포함한 병원성의 발휘에 중요한 제어인자로서 작용하는 것이 밝혀지고 있다. 따라서 QS를 표적으로 하는 저해제를 개발함으로써, 지금까지 항균약 같이 세균수의 감소를 목적으로 하는 것이 아니라 병원성의 제어를 목적으로 한 신규 치료약의 창출의 가능성을 모색하는 것이 가능하다.

QS저해제의 표적으로서는 자가유도체(AI)분자의 분해 또는 포획에 의한 QS시스템의 차단, AI의 구조유사체를 제적하는 것에 의한 QS체계의 착각, AI의 전사활성화인자에서의 결합저해에 의한 병원성의 활성화 억제 등이 거론되고 있다.

  

2. 동물용 항균제 한계와 박테리오파지를 활용한 보조치료

 

1929Alexander Fleming이 항생제 페니실린을 발견하고 즉시 영국학술지에 발표되었다. 이후 속속들이 여러 가지 항생제들이 생산되기 시작하였다.

항생제는 광범위한 병원성 미생물에 사용할 수 있었기 때문에 동유럽의 박테리오파지 치료연구에 막대한 지장을 초래하였다. 오랜 기간 시행되어왔던 박테리오파지를 이용한 치료법은 과학적 입증 자료 확립의 실패와 인식의 부족으로 인하여 항생제가 개발되었을 때마다 점차 잊혀갔다.

박테리오파지(bacteriophage) 또는 파지(phage)는 세균을 숙주세포로 하는 바이러스를 통칭하는 말로 1915년 영국의 프레데릭 트워트와 1917년 프랑스의 펠릭스 테렐이 독립적으로 발견하여 박테리아 포식자라는 의미로 명명되었다. 파지는 세균을 숙주세포로 생존하기 때문에 주로 세균이 발견되는 곳에 존재하며, 특정 파지는 특정 종류의 세균만 감염시킬 수 있다.

일반적으로 바이러스라면 인체에 해로운 것으로 생각할 수 있으나, 파지의 경우 특정 세균을 잡아먹는 살균바이러스로 1920년대 이후 천연항생제로 널리 쓰였으나, 1940년대 초 페니실린의 대량 보급으로 오랫동안 이용되지 않았다. 하지만 최근 AGPs 사용 금지와 치료용 항생제의 과도한 사용으로 항생제 내성 세균이 급증하기 시작하고, 식품에 대한 안전성에 관한 관심이 증가하면서 사람과 가축에 해롭지 않은 천연항생물질로써 파지에 대한 관심이 다시 증가하고 있다.

파지에 대한 효과는 이미 역사적으로 입증되어 있으나, 파지는 특정 세균에만 이용이 가능하고 미국 식품 의약국(FDA) 등 각국의 규제기관들이 파지의 통제가 불가능한 점을 우려해 그 위험성이 크다고 판단해 활용도가 떨어지고 있으나, 지금까지 인체에 위해하다고 판단되는 사례가 발견되는 경우가 드물며, 이미 일부 파지가 식품에 세균 오염 방지용 첨가물로 활용되고 있음을 감안할 때 파지의 이용가능성은 무궁무진하다고 할 수 있다.

치료제로서의 박테리오파지가 갖추어야 할 조건은 기본적으로 약리학적, 병리학적 자료의 조건에 적합하게 만들어야 한다. 박테리오파아지 유전자를 확인하고 각각의 유전자들의 특징을 연구하여 보다 용균기능이 뛰어나고 광범위 숙주 범위를 가지는 박테리오파지를 개발하는 것이 필요하다.

그리고 가장 중요한 것은 안전성이다. 임상 응용에 있어서 주입 방법 시 주로 구강, 직장, 국소, 혈관 등으로 주입하기 때문에 안전성이 요구되며, 어떠한 유전적 형질도 전달해서는 안 된다. 또 박테리오파지 유전자 안에 알려진 항생제 내성 유전자, 독소 유전자, 미생물의 병원성 유전자 등을 가지고 있어서는 안 된다.

박테리오파지를 이용한 임상치료의 네 가지 방법은 첫째, 세균을 죽이는 능력이 있는 박테리오파지와 그 자연적인 돌연변이 박테리오파지의 적용 및 투여, 둘째, 박테리오파지가 생산하는 세균 세포벽을 분해하는 Amidasetransglycosidase와 같은 가수분해효소의 국소적인 이용, 셋째, 세균의 Eptidoglycan 합성을 저해하는 데 중심이 되는 효소의 박테리오파지 구조단백질의 임상 이용, 넷째, 섬유상 M13 박테리오파지를 이용한 박테리오파지 display , 세균 항원에 대응하는 항체를 표면에 발현하는 것이다.

동유럽과 구소련에서는 이러한 실험적인 성과에 대하여 박테리오파지를 이용한 임상치료에 많은 발전을 이루었다. 현재 우리나라는 박테리오파지를 생균, 미생물 범주에 포함시켜 분류하고 있으나, 이는 파지의 특성을 이해하지 못하는 자들의 행위라 생균제와 파지는 별도의 항목으로서 분류돼야 한다.

 

진단용으로 파지의 연구

세계 과학자들은 최근 치료 및 세균 억제뿐 아니라 특정 세균의 진단을 위하여 박테리오파지를 이용하는 연구를 진행하고 있다. 특정 색깔이나 형광유전자를 박테리오파지에 삽입하여 검색하고자 하는 특정 세균이 있을 경우, 파지가 증식하여 발색 및 발광하게 된다.

예를 들어 탄저균인 Bacillus anthracis가 환경에 유출되면 오염지역 및 오염원을 우선 확인해서 제거하고, 추후 오염 지역에서 탄저균이 제거된 것을 확인하여야 한다. 이를 위해서는 오염원을 기준으로 6범위에서 1,000,000샘플을 시험하여 탄저균 음성임을 확인하여야 하는데, 이때 형광물질(luxAandluxB)이 삽입된 리포터 파지를 이용한다면, 수 시간 후 발광측정기로 탄저균의 확인이 가능하게 된다.

이런 리포터파지의 개발은 유해균인 대장균, 살모넬라, 슈도모나스 등을 검출하기 위하여 진행되고 있으며, 특별한 장비 없이 수 시간 내에 세균 검출을 용이하게 할 것으로 생각된다.

  

파지를 이용한 생명공학 연구

마리안 터너는 지난 2011년 독일에서 발생한 대장균 O104:H4가 인체에 치명적인 시가독소 유전자를 갖게 된 원인이 박테리오파지에 의한 시가독소의 전파 때문이라고 네이처(Nature)지에 발표하였다. 이런 유전자 전달이 가능한 특성이 있는 특정 박테리오파지는 병원성 유전자 및 항균제 내성 유전자 전달, 기존 세균의 유전자에 무작위로 삽입되어 세균의 유전자 변이 등이 가능하게 한다.

또한, 람다파지 등 특이 박테리오파지는 유전체 도서관 형성이 가능하여 오래전부터 분자생물학 실험에서 유전자 벡터로써 사용되어왔다. 최근에는 T4 파지처럼 모든 유전자가 규명되어 안전성이 확보되었다고 여겨지는 파지의 미부섬유 유전자를 변형하여 파지의 숙주 범위를 넓히는 등 다양한 생명공학 연구가 진행되고 있다.

  

맺으며

 

<관련자료 1, 2>에서 보듯이 동물용 항균제 내성문제는 국제기구를 중심으로 해서 해결방안을 위한 노력이 계속해서 진행되고 있으나, EU국가 중에서도 항생제 사용량이 적은 국가인 덴마크의 사례에서 보듯이 3세대 세팔로스포린 치료용 항생제 내성증가로 2010년부터 옐로카드와 레드카드 제도를 발동해 긴급조치를 취하는 사태가 벌어지고 있다.

이처럼 동물용 항균제 내성문제의 해결은 결코 쉬운 일이 아니기 때문에 One Health 시대를 맞이해서 현장 현실을 무시하고 무조건 동물용 항생제 사용을 줄이라고 외쳐대는 것만이 능사가 아니라, 이제는 동물용 항균제의 수명연장과 내성의 최소화를 달성할 수 있도록 축산분야 관련 종사자들 모두가 지혜를 집결시켜 나가야 한다.


관련자료1(좌).jpg관련자료1(우).jpg

<관련자료 1> 항생제 내성문제를 대처하기 위한 합동회의. 현재 국제기구는 각자 독립적인 활동뿐만 아니라 필요에 따라서는 연합활동을 통해 내성문제에 대처해 나가는 것을 확인할 수 있다.

관련자료2(상좌).png관련자료2(상우).png

관련자료2(하좌).jpg 관련자료2(하우).jpg

<관련자료2>덴마크 옐로우 제도의 소개. AGPs 사용금지 후에 세프티오퍼를 비롯한 3세대 세팔로스포린의 내성이 급속히 증가하자, 2010년부터 옐로카드와 레드카드 제도를 도입해 수의사와 생산농가에 불이익을 줌으로써 현재는 내성률이 급속히 감소되는 동향을 나타내고 있는 것이 확인되고 있다.

 
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